在旧金山以南的一间实验室里,我看着电脑屏幕上并排排列的两张显微镜玻片放大图像。那是两只老鼠的膝盖剖面图,老鼠年龄分别为6个月和18个月。在那只年长老鼠的图像上,可以看见一些黄色的小斑点,而年轻的老鼠身上几乎没有。这些斑点象征着衰老细胞的存在。

衰老细胞又被称为受损的“僵尸细胞”,作为抵御癌症的屏障,它们已经停止分裂,但也拒绝死亡。由于免疫系统不再能清除它们,加之辐射和化疗等引起细胞损伤的因素所致,它们会随着年龄的增长越积越多。它们被视为老鼠衰老的原因之一,至少在一定程度上导致了与衰老有关的大多数疾病。

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衰老细胞释放的物质会导致其他健康细胞出现老化迹象

看着玻片,我不禁担心起自己的膝盖。“可不是嘛!”Unity Biotechnology公司生物学团队负责人佩德罗·贝尔特兰(Pedro Beltran)说,“我们一直都在思考这个问题。”该公司试图通过杀灭衰老细胞,阻止、减缓或逆转与衰老有关的人类疾病。

战胜衰老,活得更久更健康,如今已成为人们的一项普遍追求,而开发杀灭衰老细胞的疗法是其中的一部分,这方面的进展十分迅速。

如何战胜衰老?这几家公司正在研究

Unity成立于2011年,拥有九十余名员工,迄今已融资逾3.85亿美元,其中包括科技大腕的投资,比如亚马逊掌门人杰夫·贝索斯(Jeff Bezos)和PayPal联合创始人彼得·泰尔(Peter Thiel)。该公司于今年5月上市,市值超过7亿美元。其第一款药物今年6月进入早期临床试验阶段,旨在治疗骨关节炎。

把研究僵尸细胞作为目标的其他创业公司还包括:美国的Oisín Biotechnologies,成立于2016年,融资约400万美元;在西班牙开展研发的Senolytic Therapeutics,成立于去年9月(该公司没有公布融资额,只是说进行了首轮融资,以开展临床试验);荷兰的Cleara Biotech,成立于今年6月,融资300万美元。另外,成立于2016年的苏格兰公司CellAge目前已融资约10万美元,其中部分资金来自于众筹。

“这一概念完全颠覆了投资者的想象力,因为它不是延缓衰老,而是真正地逆转衰老,让人们恢复青春。”奥布里·德格雷(Aubrey de Grey)说。近十年来,德格雷一直通过其慈善组织“人工可忽略衰老策略研究基金会”(简称Sens基金会),呼吁科学家努力消除衰老,无限延长健康的寿命。

“我从未见过哪个领域发展如此之快。”明尼苏达大学医学院衰老问题研究员劳拉·尼德恩霍夫(Laura Niedernhofer)说,目前甚至还没有相关的人类数据。“人们意识到,通过这方面的研究,有可能发现衰老的根源。”

消除衰老细胞真能延年益寿吗?

衰老细胞在上世纪50年代就被首次提出,但此后始终是个谜,直到2008年,其“黑暗本性”才被巴克老龄化研究所研究员朱迪思·坎皮西(Judith Campisi)等人揭露。她发现,衰老细胞会分泌不良物质,毒害周围的组织。

尼德恩霍夫把它们比喻成篮子里烂掉的那颗草莓,会腐蚀周围的其他草莓。分泌物中包含导致炎症的物质,如果炎症长期得不到治疗,就会成为几乎所有老年相关疾病的一大推手。这解释了一种看似矛盾的现象:哪怕是年纪很大的人,其病变器官包含的衰老细胞绝对值并不是很高,因为根本不需要那么多就能致病。

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供职于梅奥诊所和Unity Biotechnology的范德森

于是,一些人开始思考:如果把衰老细胞清理掉,会发生什么?

2011年,非营利性医疗机构梅奥诊所的扬·范德森(Jan van Deursen)和同事发现,利用基因技术消除衰老细胞,可以在一定程度上让过早衰老的老鼠延缓衰老过程。他们的论文促成了Unity的诞生(范德森是该公司的联合创始人)。

发表于2016年的一项后续研究重复了上述实验,这次是在自然衰老的老鼠身上进行,但得出了同样的结论。“2016年的那篇论文可以说是整个行业的概念论证。”Oisín Biotechnologies公司联合创始人兼执行董事长加里·哈德森(Gary Hudson)说。

目前,有十多种药物自称可以消除衰老细胞。研究显示,清理老鼠体内的衰老细胞可以延缓或减轻衰老症状,比如虚弱、心血管功能失调、骨质疏松和神经障碍,但杀灭衰老细胞能否延长寿命?

这说起来更加复杂。在老鼠身上发现的大多数好处似乎有利于延长健康寿命(也就是没有疾病、体魄强健的生存期),从而延长中位寿命(毕竟生病是有风险的)。真正的长寿(动物能存活的最长时间)相对不变,不过,发表于2018年7月和9月的研究显示,清理了衰老细胞后,高龄老鼠的剩余寿命被延长。

如何杀灭衰老细胞?

Unity和竞争对手采用了不同的衰老细胞杀灭方法,他们比拼的就是让自己的方法引起外界关注并通过临床试验,证明自己的疗法能安全地应用在人类身上。

Unity寻找的突破口,是衰老细胞用来抵御老化细胞正常死亡的生物途径。只要找准途径,加以抑制,就能“推动”死亡发生。该公司的做法是找到能实现这一点的小分子(称为“senolytics”)。但由于小分子天生能到达身体各个部位,上述方法容易造成不良的副作用。

为了解决这个问题,Unity从局部治疗入手,这在膝盖、眼睛和肺部等器官是有可能做到的,因为这些器官能“困住”药物,不让药物泄露到身体其他部位,从而对其他细胞造成伤害。

“这是一种先学走、再学跑的策略。”Unity董事长兼CEO基思·伦纳德(Keith Leonard)说,“只需一粒药丸或者一次注射,就能把体内的衰老细胞全部清理干净,想想未来多么美好啊!但我们必须非常小心才行。”

在老鼠身上取得成功后,今年6月,Unity的第一款药物开始在中重度膝骨关节炎患者身上进行早期临床试验。骨关节炎是一种老年慢性病,会导致关节疼痛。试验预计将持续9个月,研究人员将在40名受试者的膝盖周围进行局部注射。

之所以选择这款药物,是因为它能杀死聚集在膝盖部位的两种衰老细胞。由于衰老细胞源于不同类型的正常细胞,所以它们保留了自己的特征;一种药物也许会杀死衰老的皮肤细胞、脂肪细胞或者血管细胞,但不大可能杀死所有这三种衰老细胞。

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两只孪生老鼠,右边那只看起来更年轻,因为研究人员清除了它体内的衰老细胞

另外,Unity还在研发一款治疗眼部疾病的药物,同时,还在评测一些治疗肺病的药物。

“我们现在才刚刚起步,就像是刚进入第一章节。”Unity联合创始人兼总裁纳撒尼尔·大卫(Nathaniel David)说,“如果能在人类身上证明,消灭衰老细胞后,原本无法治愈的老龄化疾病变得可以治愈,这就标志着第一章节的结束。”

Oisín公司拥有更大的野心:一次性杀灭体内所有衰老细胞。他们的想法是利用纳米颗粒,把“自杀基因”植入所有细胞。只有在细胞拥有大量P16蛋白时,“自杀机制”才会触发——P16蛋白可以作为衰老细胞的标记物,尽管这种方式并不完美。

Oisín计划明年开展一项试验,它被联合创始人哈德森称为“衰老秘密试验”,受试者是患有各种晚期癌症的人(目前很多癌症都无药可医,因此临床试验的审批门槛较低)。该试验将测试Oisín为治疗癌症而改良的一种抗衰老药物,但通过可以观察到的年龄特征,我们或许也能知道该药物是否对衰老细胞有作用。

不过,并不是所有人都认为Oisín的方法能奏效。“P16蛋白表达水平高的细胞并不都是衰老细胞,也并非所有的衰老细胞都具有很高的P16蛋白表达水平。”研究衰老问题的梅奥诊所研究员詹姆斯·柯克兰(James Kirkland)说。

Senolytic Therapeutics和CellAge采用的其他方法可以分别使Unity和Oisín的方法变得更精准。而Cleara则是利用经过改造的肽分子,将衰老细胞的一个子类作为目标。其联合创始人彼得·德凯泽(Peter de Keizer)说,这种方法更加安全。

虽然杀灭衰老细胞似乎是个好主意,但哪种方法适用于人类还是个未知数。“很多时候,在老鼠身上效果还不错的东西,一旦用到人的身上,就会出问题。”柯克兰说。

他正在梅奥诊所开展一系列临床试验,看看那些能杀灭老鼠体内衰老细胞的改良癌症药物和天然产品是否也对人类有效。

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SENS基金会联合创始人德格雷

下一步怎么走?

如果消灭衰老细胞确实能改善人类的某些老年疾病,那么下一步将是扩大应用范围。这很难,因为监管机构不承认衰老是一种可以治疗的疾病(所以,各公司的临床试验没有聚焦于衰老本身,而是聚焦于特定的老年疾病)。

然而,美国食品药品监督管理局(FDA)最近批准了一项新颖的临床试验,让各家公司又燃起了希望。这项试验评估的其实就是二甲双胍(见下文)的抗衰老作用,只不过官方说法不同而已。“现在有先例了。”德格雷说。

从积极的角度来看,如果有了最终疗法,也不应该是每天都需要接受治疗。假设有一种一年一次或两年一次的疗法,从中年开始做起,可以防止衰老细胞积聚。由于你不必长期依赖这种疗法,因此副作用的风险被降至最低。

尼德恩霍夫说,在杀灭衰老细胞方面,这类药物也不必是超级高效的:对老鼠进行的研究显示,只要杀灭30%的衰老细胞,就足以产生效果。它不像癌症,你必须杀死所有的癌细胞。

尽管前路不明,但前景十分诱人:人人都希望自己健康长寿。离开Unity的实验室时,我不再担心自己的膝盖。如果将来能通过一年一次的治疗,杀死衰老细胞,实现逆生长,哪怕有副作用,我也愿意。

还有五种“冻龄”法

  • 二甲双胍

这种价格低廉的传统糖尿病药物似乎还有抗衰老作用,能延年益寿,还能降低老年疾病的患病风险。如果资金到位,明年将在老年人身上开展临床试验,以便弄清楚它是否真的具有抗衰老功效。二甲双胍的药理之一是抑制衰老细胞的分泌物。

  • 雷帕霉素

通常认为,严格限制卡路里摄入量能延年益寿。雷帕霉素能否用作限制卡路里的药物?雷帕霉素可用来抑制器官移植患者的免疫系统,但也能模仿人体的饥饿反应。研究显示,它能使老鼠的寿命延长25%,而且令人意想不到的是,它还能提高老年人的免疫力。目前, 初创企业resTORbio正在试验雷帕霉素的一种衍生物,看它能否减少呼吸道感染。

  • 提升NAD+水平

未愈的细胞DNA损伤是衰老的一大推手。提升体内的NAD+水平能激活一种可消除DNA损伤的蛋白。用药物提升老鼠的NAD+水平后,老鼠变得更加健康,肌张力和血流量都有所提高。NAD+提升剂(其实是膳食补充品)的一项小规模临床试验正在进行当中。

  • 细胞回春术

能不能暂时把普通细胞转换成干细胞,让它们自我修复?这已经利用基因技术在老鼠身上实现了:那些过早衰老的老鼠,其寿命因此延长了30%,正常衰老的老鼠受伤后,也得以更好地修复自身肌肉和胰腺。目前正在进行更多的研究,目标是把这种方法用于临床,通过药物而非基因技术,使老化的组织和器官达到类似的效果。

  • 养成良好的生活习惯

锻炼、减压和健康饮食,能预防多种老年疾病,延缓衰老。研究还显示,间歇性禁食(限制吃饭的时间点而不是摄入量)可以延长动物和人类的寿命。


翻译:于波

审校:李莉

编辑:漫倩

来源:The Guardian

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